为什么糖尿病和脂肪肝常常一起出现？Lancet子刊：一文讲清关系和治疗策略

▎药明康德内容团队编辑

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为一种流行病。目前全世界超过25%的成人和3%-10%的儿童患有NAFLD，而且在患有肥胖症和/或糖尿病的成人和儿童中，NAFLD患病率分别高达60%和40%。

仅靠遗传学无法解释NAFLD患病率在过去20年的大幅增加，以及未来几十年的增长趋势。而考虑到代谢损伤这一潜在共同机制，肥胖和2型糖尿病的增加可能推动了NAFLD的增加。

关于NAFLD与各种疾病之间的关系已有不少科学家探讨。近期，一项发表在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）的综述，就阐明了糖尿病影响肝脏脂肪变性、及其进展为晚期肝损害的发生发展过程。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

研究者首先强调了NAFLD和糖尿病在全球范围内共同发生的程度。其次，研究者分析了糖尿病影响NAFLD的主要发病机制。最后，研究者提出了在未来如何将这些知识用于NAFLD的个体化预防和治疗，以及针对糖尿病患者肝脏健康的治疗策略。

NAFLD与糖尿病/肥胖共同患病的风险

据2016年数据统计，在全球范围内，美国NAFLD的总体患病率最高（26.3%）。虽然中国（17.6%）和日本（17.9%）的当前患病率较低，但是研究者估计，在2016年至2030年间，中国NAFLD患病人数增长最快，将从2016年的2.46亿人增加至2030年的3.15亿人。 

研究发现，在一般人群中，NAFLD患病率约38%、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患病率约14%，但这些疾病的患病率在2型糖尿病患者中约高2倍。

在全球糖尿病患者中：

• NAFLD患病率为55%-70%；

• NASH患病率为30%-40%；

• 肝纤维化（F2期-F4期）患病率为12%-20%。

2型糖尿病和/或肥胖是NAFLD的重要危险因素，但它们之间有相互影响的复杂关系。有研究发现，与无代谢风险特征的患者相比，患有2型糖尿病、肥胖、血脂异常和高血压的患者，发生肝细胞癌、肝硬化或因肝脏疾病死亡的风险增加2倍以上。虽然肥胖或2型糖尿病可能与肝硬化和脂肪性肝炎有关，但是肝脂肪变性和肝纤维化也可能是代谢性心血管病的独立风险因素。

中心性肥胖与NAFLD的长期严重结局密切相关。另一项中位随访时间长达22.4年的研究发现：

• 与体重正常（BMI为18.5–24.9 kg/m²）且腰围健康（男性腰围<102厘米，女性腰围<88厘米）的NAFLD患者相比，体重正常但腰围肥胖的NAFLD患者全因死亡风险增加51%（HR=1.51）；

• 相比超重（BMI为25.0–29.9kg/m²）但腰围健康的NAFLD个体，体重正常但腰围肥胖的NAFLD患者，心血管疾病死亡风险也远高于前者，是其2.6倍（HR=2.63）。

此外，论文中还简要介绍了NAFLD与其他非传染性疾病和新冠病毒感染之间的关系。简单来说，在高血糖水平和胰岛素抵抗诱导脂肪生成过程（变胖过程）中，各种全身性亚临床炎症不仅会损伤细胞功能（T细胞和自然杀伤细胞等），还会影响代谢，从而直接影响肝纤维化、动脉粥样硬化、心肌病、癌症和新冠病毒感染等多种疾病的发生。

NAFLD与糖尿病的共同发病机制

关注NAFLD与2型糖尿病之间的相互作用，可能有助于更好地了解NAFLD的主要发生机制。论文中指出，在许多病理生理机制中，目前已确认了两大类途径，包括遗传因素和生活方式。

▲NAFLD的主要诱导途径，其及与胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化之间的关系（截图来源：参考资料[1]）

研究表明，PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7、GCKR、HSD17B13等基因参与调节了甘油三酯的代谢、低密度脂蛋白胆固醇的分泌、脂肪的生成和雌二醇信号转导等，这些基因不仅与NAFLD的易感性增加和疾病进展有关，还与脂肪沉积能力受损、2型糖尿病、血脂异常和冠状动脉等疾病密切相关。

不健康的饮食习惯（吃富含能量和果糖的食物）、缺乏运动、内脏脂肪和臀部脂肪含量过高等因素和NAFLD风险增加有关。研究中指出，除了高血糖和高胰岛素血症可以通过转录因子诱导肝脏生成脂肪外，果糖也可以诱导脂肪生成。而且，果糖通过肠道菌群被代谢为短链脂肪酸（如丁酸和丙酸），会增加肝脏脂肪的生成、炎症和纤维化，导致胰岛素抵抗和脂肪组织功能障碍。

此外，营养不良也可能导致肠道菌群失衡及其代谢产物改变，从而诱导产生代谢性炎症、胰岛素抵抗和2型糖尿病。而且，肝脏脂肪含量和胰岛素抵抗，是独立于总脂肪率和内脏脂肪量的危险因素。肌肉减少症与NAFLD的严重程度和纤维化密切相关，骨骼肌质量随时间的增加可降低NAFLD的发生率。

图片来源：123RF

NAFLD未来可能的预防和治疗方法

论文中指出，针对遗传因素、肝脏脂肪生成和脂肪组织功能障碍的预防和治疗，虽然目前的临床数据很少，但是临床医生在干预时可以考虑以下主要方向：

• 对于有高遗传因素的NAFLD患者，建议超重或肥胖患者减轻体重，因为肥胖可增加NAFLD风险。

• 某些NAFLD遗传风险变异携带者，罹患NASH、肝硬化和肝细胞癌的风险更高，建议使用可以有效治疗NASH的药物。

• 对于主要由肝脏新脂肪生成驱动的NAFLD，建议调整饮食习惯、减少葡萄糖（精制糖）和果糖的摄入、改善高血糖状态。由于这些患者还容易发生胰岛素抵抗，心血管疾病和糖尿病的风险较高，建议早期实施特异性治疗。

• 对于主要由脂肪组织功能障碍驱动的NAFLD，营养咨询和体重减轻可能不是最有效的治疗。通常脂肪组织功能障碍会导致严重的脂肪代谢障碍，建议考虑使用瘦素、噻唑烷二酮类药物治疗。前者可改善心脏代谢风险和NAFLD；后者可改善胰岛素抵抗。

▲NAFLD的危险因素及其向严重肝脏和心脏代谢性疾病的进展（截图来源：参考资料[1]）

遗传决定的脂肪肝、不健康的脂肪储存、与衰老相关的脂肪重新分布和肌肉质量减少，都是难以改变的风险因素。而饮食、体力活动、激素水平、骨骼肌质量等危险因素是可改变的，需要及早识别和治疗。

调整饮食可以改善血糖和NAFLD。试验表明，地中海饮食可有效改善2型糖尿病，并与肝脏脂肪变性患病率降低相关。而且，绿色地中海饮食（即进一步限制红肉或加工肉类，增加吃富含多酚的绿色植物）在降低肝脏脂肪含量方面更好，虽然两种饮食模式对体重减轻的结果相似。

论文中还强调了生命早期和晚期的营养和代谢状况对疾病的影响。孕期超重、肥胖、饮食过量、营养不足、食物不安全和微量营养素缺乏等因素，都是影响后代心脏代谢性疾病的明确危险因素。

图片来源：123RF

NASH和糖尿病患者的个体化管理

肥胖和2型糖尿病患者出现脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌中的风险较高。因此论文中建议，促进高危人群（患有糖尿病、代谢综合征和脂肪变性等人群）的早期诊断。

此外，诊断疾病的表型、了解患者的风险程度很重要。不同NAFLD患者应有特定的管理策略：

• 对于大多数单纯性脂肪变性患者，强化生活方式干预就足够了。生活方式干预不仅可改善疾病的表型，还可降低肥胖和心脏代谢性疾病的进展。

• 对于患有2型糖尿病、心力衰竭或慢性肾病的NAFLD患者，建议使用SGLT2抑制剂；

• 对于患有动脉粥样硬化性心血管疾病的NAFLD患者，建议使用GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂。

研究者还讨论了不同糖尿病治疗药物对于肝脏健康的影响：

• 研究发现，糖尿病前期或无糖尿病阶段，每天使用吡格列酮30 mg-45 mg，可有效逆转2型糖尿病患者的脂肪性肝炎；

• 吡格列酮每天15mg，不仅可改善NASH，还可显著降低患者的HbA_1c、改善血浆甘油三酯和HDL（高密度脂蛋白）胆固醇等。

• 此外，利拉鲁肽每天1.3mg、司美格鲁肽每天1mg，都有助于2型糖尿病患者降低血浆氨基转移酶，以及NAFLD患者降低肝脏脂肪含量。

将糖尿病和NAFLD共同管理的四大要点

论文中，研究者总结道：NAFLD与非传染性心血管疾病、癌症、肥胖和糖尿病等多种疾病有关。糖尿病也可被视为NAFLD流行的驱动因素和后果，由此可以得出四个重要的结论：

• 首先，与肥胖和心血管疾病类似，NAFLD应被纳入糖尿病患者的疾病管理规划。

• 第二，基于对糖尿病前期和糖尿病患者精确表型研究的重要新发现，对糖尿病并发症的风险分层管理中应将NAFLD纳入评估。

• 第三，由于NAFLD的发病机制与糖尿病前期和糖尿病相似，因此应将NAFLD的发生纳入糖尿病患者的个体化治疗考量（尽管个体化治疗尚处于早期阶段，还需要做更多的工作）。

• 最后，对糖尿病前期和糖尿病有效的早期预防和新治疗方法也应用于NAFLD患者的治疗，如吡格列酮、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂、新型双GIP和GLP-1受体激动剂。

在未来，这些概念的应用也将使NAFLD的个体化风险预测和个体化治疗成为可能。此外，我们期待，将来会专门开发针对各个亚型的生活方式改变和用药计划。

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参考资料

[1] Stefan, N., & Cusi, K. (2022). A global view of the interplay between non-alcoholic fatty liver disease and diabetes. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00003-1

[2] A global view on fatty liver and diabetes helps to fight these diseases, other non-communicable diseases and COVID-19. Retrieved 18-FEB-2022, FROM https://www.eurekalert.org/news-releases/943938

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